Zusammenfassung: Das Kif2a-Protein fungiert als „Gärtner“ für sensorische Neuronen und reguliert deren Axonwachstum. Dieser Beschneidungsprozess ist für die Bewältigung der Schmerzempfindlichkeit unerlässlich. Das Fehlen von Kif2a bei transgenen Mäusen führte im Laufe der Zeit zu einer erhöhten Axondichte und einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit. Der Kompensationsmechanismus verringert jedoch langfristig die Schmerzempfindlichkeit und bietet potenzielle Erkenntnisse für die Behandlung chronischer Schmerzen.

Wichtige Fakten:

1. Das Kif2a-Protein reguliert das Axonwachstum in sensorischen Neuronen und beeinflusst so die Schmerzempfindlichkeit.
2. Das Fehlen von Kif2a führt zu einer erhöhten Axondichte und einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit.
3. Der Kompensationsmechanismus verringert letztlich mit der Zeit die Schmerzempfindlichkeit.

Quelle: Weizmann-Institut für Wissenschaft

Wie Baumwipfel, die in den Himmel ragen, um Sonnenlicht zu spüren, bilden unsere sensorischen Neuronen – deren Aufgabe es ist, Informationen darüber zu sammeln, was im und um den Körper herum geschieht – lange, komplexe Fortsätze, sogenannte Axone.

Diese Fortsätze breiten sich im ganzen Körper aus und vermitteln als Reaktion auf unterschiedliche Reize unterschiedliche Empfindungen. Doch wer ist der ständige Gärtner, der dafür sorgt, dass diese Flächen nicht mit der Zeit verwildern?

In einer Studie veröffentlicht in ZellberichteProfessor Avraham Yaron und sein Team in den Abteilungen Biomolekulare Wissenschaften und Molekulare Neurowissenschaften am Weizmann Institute of Science haben ein regulatorisches Protein entdeckt, das für die Reinigung von Nervenenden verantwortlich ist.

Die Studienergebnisse, die Aufschluss über die Mechanismen geben, die unsere Schmerzempfindlichkeit regulieren, könnten dazu beitragen, den Weg für die Entwicklung neuer Ansätze zur Behandlung chronischer Schmerzen zu ebnen.

Die Zellkörper sensorischer Neuronen wachsen entlang der Stacheln, und damit jedes richtig funktioniert, bildet jedes von ihnen ein Axon, das bei seiner Entstehung in zwei Teile geteilt wird: Ein Zweig wächst in Richtung des Zentralnervensystems, während ein Zweig in Richtung des Zentralnervensystems wächst ein weiterer Ast wächst in Richtung Zentralnervensystem. Andere erstrecken sich auf verschiedene Körperteile.

Diese Äxte können unglaublich lang sein; Der längste reicht von der Basis der Wirbelsäule bis zu den Zehen. Wenn sie die äußeren Hautschichten erreichen, werden sie weiter in komplexe „Baumköpfe“ unterteilt, die Hitze, Schmerz, Berührung und andere Reize überwachen.

In einer Studie aus dem Jahr 2013 entdeckte Yarons Forschungsteam, dass eines der regulatorischen Skelettproteine ​​der Zelle, bekannt als Kif2a, für die Axonbeschneidung während der Entwicklung des Nervensystems in Mäuseembryonen unerlässlich ist und dass das Fehlen dieses Proteins zu einem Überschuss an Neuronen führt. Axone im fetalen Hautgewebe.

In der neuen Studie untersuchte ein Team um die Forscherin Swajata Dey, was bei erwachsenen Mäusen passiert. Die Forscher stellten sich zunächst einer großen Herausforderung: Mäuse können ohne das Gen, das dieses regulatorische Protein kodiert, nicht überleben. Daher mussten Wissenschaftler eine Maus gentechnisch verändern, bei der das Kif2a-Gen nur in sensorischen Neuronen stummgeschaltet ist.

Anhand dieser gentechnisch veränderten Mäuse entdeckten die Forscher, dass das Kif2a-Protein auch nach der Geburt weiterhin als Gärtner fungiert, und zeigten, dass sein Fehlen zum Wachstum von „Unkraut“ führt: Jedes Axon teilt sich vom Elternteil in weitere Tochterzweige.

Die Forscher stellten einen leichten Anstieg der Axondichte in der Haut von einmonatigen Mäusen fest, denen das für Kif2a kodierende Gen fehlte; Drei Monate später verschlechterte sich die Situation.

Die Wissenschaftler kamen zu dem Schluss, dass die Proteinaktivität in sensorischen Neuronen im Laufe des Lebens eine wichtige Rolle spielt und dass die Folgen des Fehlens des Proteins mit zunehmendem Alter deutlicher werden.

Aber beeinflusst das Fehlen von Protein die Reiz- und Schmerzempfindlichkeit? „Im ersten Monat nach der Geburt zeigten die Mäuse in den verschiedenen von uns durchgeführten Experimenten trotz einer leichten Zunahme der Dichte sensorischer Axone in ihrer Haut keine Überempfindlichkeit gegenüber Reizen“, erklärt Yaron.

„Nach drei Monaten zeigten sie jedoch eine Überempfindlichkeit gegenüber Schmerzen und Temperatur, und die Intensität ihrer Reaktion auf diese Reize sowie die Dauer dieser Reaktion nahmen zu, während die Berührungsempfindlichkeit unverändert blieb.“

Um zu untersuchen, ob diese Überempfindlichkeit gegen Schmerzen mit strukturellen Veränderungen in den Enden von Nervenaxonen zusammenhängt, arbeiteten Dai und seine Kollegen mit Forschern der Hebräischen Universität Jerusalem – Prof. Alexander Benshtok und Dr. Omar Barkay, ein studentischer Forscher in seinem Labor, entwickelten ein Computermodell, das die Beziehungen zwischen strukturellen Veränderungen und Nervenaktivität simuliert.

Das Modell legte nahe, dass Veränderungen in der Struktur der Axonenden bei mutierten Mäusen die intensivere Reaktion auf Reize und die längere Zeit dieser Reaktion erklären könnten.

Jetzt Schmerzen, später Erleichterung

Um ihre Ergebnisse zu validieren, veränderten die Forscher Mäuse genetisch, bei denen das regulatorische Protein nur in den sensorischen Neuronen fehlte, die einen Rezeptor exprimieren, der bekanntermaßen an der Schmerzwahrnehmung beteiligt ist: den Capsaicin-Rezeptor, dieselbe Verbindung, die Chilischoten ihre Schärfe verleiht.

Wenn diese Neuronen aktiviert wurden, zeigten die Mäuse eine Überempfindlichkeit und ein Verhalten, das auf ein hohes Maß an Schmerzen hindeutete.

Das überraschendste Ergebnis stellte sich jedoch sechs Monate nach der Geburt ein: Obwohl die Dichte der Axonendigungen hoch blieb, verschwand die Schmerzüberempfindlichkeit. „Die meisten der von uns konsultierten Forscher verstanden nicht, warum wir die Mäuse sechs Monate später erneut untersuchen sollten“, sagt Yaron.

„Letztendlich ergab diese wiederholte Untersuchung jedoch, dass der Körper mit der Zeit einen intelligenten Kompensationsmechanismus aktiviert, der darauf abzielt, überaktive Nervenenden in der Haut durch Verringerung ihrer Empfindlichkeit einzudämmen.“

Um zu verstehen, wie dieser Kompensationsmechanismus funktioniert, sequenzierten die Forscher Boten-RNA-Moleküle aus sensorischen Neuronen von Mäusen unterschiedlichen Alters und kartierten die Veränderungen im Expressionsniveau verschiedener Gene. Sie fanden heraus, dass die Expression mehrerer Proteine, die eine Schlüsselrolle bei der Übertragung des Schmerzempfindens spielen, abnahm, als die Mäuse sechs Monate alt waren.

Mithilfe eines Computermodells zeigten sie, dass diese Veränderungen der Expressionsniveaus ausreichen, um die durch erhöhte Axonterminierungen verursachte Überempfindlichkeit zu kompensieren.

„Obwohl die Stummschaltung eines regulatorischen Proteins kurzfristig zu einer Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit führt, ist es möglich, dass wir dank eines Kompensationsmechanismus langfristig eine Verringerung dieser Empfindlichkeit erreichen können“, erklärt Yaron.

„Was wir entdeckt haben, ist eine Art ‚Expositionstherapie‘, bei der eine längere Schmerzexposition zu einer Desensibilisierung gegenüber schmerzverursachenden Reizen führt. Ein besseres Verständnis dieses Kompensationsmechanismus könnte zukünftige Studien erleichtern, die darauf abzielen, Menschen mit chronischen Schmerzen Linderung zu verschaffen.“

Dr. Irina Gokman, Sapir Soysa und Dr. Andrew Kovalenko von Weizmanns Abteilung für Biomolekulare Wissenschaften und Molekulare Neurowissenschaften nahmen ebenfalls an der Studie teil; Dr. Rebecca Hafner-Krausz von der Abteilung für Veterinärressourcen bei Weismann; und Dr. Noa Wigoda, Dr. Esther Feldmesser und Dr. Shifra Ben-Dor von der Life Sciences Core Facilities-Abteilung von Weizmann.

Über Neuigkeiten aus der Schmerzforschung, Genetik und Neurowissenschaften

Autor: Avraham Yaron
Quelle: Weizmann-Institut für Wissenschaft
Kommunikation: Avraham Yaron – Weizmann-Institut für Wissenschaft
Bild: Bildquelle: Neuroscience News

Ursprüngliche Suche: Offener Zugang.
„Kinesin-Familienmitglied 2A steuert die Nozizeption„Von Avraham Yaron et al. Zellberichte

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eine Zusammenfassung

Kinesin-Familienmitglied 2A steuert die Nozizeption

Höhepunkte

• Der Verlust von Kif2a in sensorischen Neuronen führt zu Hyperinnervation und Hyperästhesie
• Modellierungen gehen davon aus, dass eine abweichende Innervation ausreicht, um die Empfindlichkeit zu erhöhen
• Ein Kif2a-Mangel führt zu einer verzögerten homöostatischen Transkriptionsreaktion
• Diese Reaktion ist mit der Auflösung der Schmerzüberempfindlichkeit verbunden

Zusammenfassung

Nozizeptive Axone unterliegen einem Umbau, wenn sie ihre Ziele während der Entwicklung und als Reaktion auf Umwelteinflüsse und pathologische Zustände innervieren. Wie wird die nozizeptive Morphologie reguliert?

Hier zeigen wir, dass das Mikrotubuli-destabilisierende Kinesin-2A-Familienmitglied (Kif2a) ein Hauptregulator der nozizeptiven Endstrukturen und der Schmerzempfindlichkeit ist.

Die Ablation von Kif2a in sensorischen Neuronen führt bei jungen erwachsenen Mäusen zu Hyperinnervation und Überempfindlichkeit gegenüber schädlichen Reizen, während taktile Empfindlichkeit und Propriozeption unberührt bleiben. Computermodelle sagen voraus, dass die strukturelle Rekonstruktion ausreicht, um die Phänotypen zu erklären.

Darüber hinaus führt ein Kif2a-Mangel zu einer Transkriptionsreaktion, die eine Herunterregulierung verletzungsassoziierter Gene und eine homöostatische Herunterregulierung hochspezifischer Kanäle und Rezeptoren in der Spätphase umfasst.

Es ist vorhersehbar, dass letzterer Effekt die Übererregbarkeit nozizeptiver Neuronen lindert, obwohl morphologische Aberrationen bestehen bleiben, und tatsächlich mit der Auflösung der Schmerzüberempfindlichkeit verbunden ist.

Insgesamt zeigen wir einen kritischen Kontrollknoten, der die nozizeptive periphere Struktur spezifiziert, die die Schmerzrezeption reguliert.