Zusammenfassung: Eine neue Studie zeigt, wie sich FUS-Protein bei frontotemporaler Demenz (FTD) und amyotropher Lateralsklerose (ALS) ansammelt und ausbreitet.

Untersuchungen zeigen, dass fehlgefaltete FUS-Proteine ​​wie Prionen wirken, Krankheiten im Gehirn verbreiten und die Neurodegeneration verschlimmern. Diese Entdeckung eröffnet neue Horizonte für therapeutische Strategien, die auf Ubiquitinierung abzielen.

Wichtige Fakten:

1. FUS-Proteinaggregate zirkulieren als Prionen und tragen zur Neurodegeneration bei FTD und ALS bei.
2. In Mäuse injizierte FUS-Aggregate führten zu kognitivem Rückgang und Verhaltensdefiziten.
3. Das Verständnis der Mechanismen der FUS-Aggregation könnte zu neuen Behandlungsmethoden für neurodegenerative Erkrankungen führen.

Quelle: VIB

Frontotemporale Demenz (FTD) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind zwei verheerende neurodegenerative Erkrankungen. Wissenschaftler haben schon lange vermutet, dass ein Protein namens FUS eine Rolle spielen könnte, doch der genaue Mechanismus bleibt ein Rätsel.

Eine neue Studie, die vom Labor von Professor Sandrine da Cruz durchgeführt und in veröffentlicht wurde Molekulare Neurodegeneration Es zeigt, wie sich das FUS-Protein bei diesen Erkrankungen verhält, was für mögliche therapeutische Interventionen von entscheidender Bedeutung ist.

Frontotemporale Demenz (FTD) ist eine Form der früh einsetzenden Demenz und macht etwa 10–20 % der Demenzfälle aus. Im Gegensatz zur Alzheimer-Krankheit, die vor allem das Gedächtnis beeinträchtigt, ist die frontotemporale Demenz durch Veränderungen der Persönlichkeit, des Verhaltens und der Sprache aufgrund einer Degeneration der Frontal- und Temporallappen des Gehirns gekennzeichnet.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die häufigste degenerative Motoneuronerkrankung bei Erwachsenen, ist durch einen selektiven Verlust von Motoneuronen gekennzeichnet, der zu fortschreitender Muskelschwäche und -lähmung sowie Schwierigkeiten beim Schlucken und Sprechen führt.

Die Patienten erliegen der Krankheit in der Regel innerhalb von 2 bis 5 Jahren nach der Diagnose. Jedes Jahr sterben etwa 100.000 Menschen an Amyotropher Lateralsklerose.

Bei beiden Erkrankungen bereitet ein Protein namens „Fused in Sarcoma“ (FUS) Probleme. Normalerweise kommt FUS hauptsächlich im Zellkern vor, bei manchen Patienten kommt es jedoch zu Klumpen (Aggregaten) im Zytoplasma.

Eine neue Studie unter der Leitung von Professorin Sandrine da Cruz am VIB-KU Leuven Zentrum für Gehirn- und Krankheitsforschung hat gezeigt, wie sich diese FUS-Aggregate ausbreiten und verhalten und zur Neurodegeneration beitragen.

Verbreitung der Krankheit

Die Forscher injizierten krankheitsassoziierte menschliche FUS-Aggregate in Mäuse, die so verändert wurden, dass sie das menschliche FUS-Protein exprimieren. Bemerkenswerterweise verhielten sich die Aggregate wie Samen, was dazu führte, dass sich endogenes menschliches FUS-Protein in den Mäusen aggregierte und sich in andere Bereiche des Gehirns ausbreitete.

„Diese Entdeckung weist auf einen prionähnlichen Mechanismus hin, einen Prozess, bei dem sich Proteine ​​​​fehlfalten und andere Proteine ​​auf ähnliche Weise fehlfalten, was zur Ausbreitung von Krankheiten im Körper führt“, sagt Dr. Sonia Vasquez Sanchez, die erste Teilnehmerin die Studie. Studienautor.

„In diesem Fall akkumuliert fehlgefaltetes FUS gesunde, ‚schlechte‘ FUS-Proteine, was zu einem Dominoeffekt der schädlichen FUS-Ansammlung im gesamten Gehirn führt.“

Die Aggregation von FUS-Proteinen verschlimmerte den altersabhängigen kognitiven Rückgang und Verhaltensdefizite bei Mäusen. Dieser Prozess spiegelt das wider, was bei menschlicher frontotemporaler Demenz und amyotropher Lateralsklerose beobachtet wurde, wo sich Proteinaggregate vermehren und zur Neurodegeneration beitragen.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis war die Artenbarriere für die FUS-Assemblierung. Als menschliche FUS-Fibrillen Mäusen injiziert wurden, die nur Maus-FUS exprimieren, kam es zu keiner Aggregation. Dies legt nahe, dass spezifische Wechselwirkungen zwischen menschlichen FUS-Proteinen für die Aggregation und Ubiquitinierung wesentlich sein könnten.

Implikationen und zukünftige Richtungen

Diese Forschung stützt die umfassendere Hypothese, dass viele neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer und Parkinson, möglicherweise prionähnliche Mechanismen beinhalten, bei denen sich fehlgefaltete Proteine ​​ausbreiten, indem sie eine ähnliche Fehlfaltung normaler Proteine ​​verursachen. Das Verständnis dieser Mechanismen eröffnet neue Horizonte für therapeutische Strategien, die darauf abzielen, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen oder zu verlangsamen, indem sie auf die Ausbreitung von Proteinaggregaten abzielen.

Das Forschungsteam untersucht derzeit die Einzelheiten der gesamten FUS-induzierten Neurodegeneration.

„Die Identifizierung der genauen Komponenten dieser Cluster und der Gehirnregionen, die am stärksten von ihrer Proliferation betroffen sind, wird für die Entwicklung künftiger therapeutischer Interventionen von entscheidender Bedeutung sein“, schließt Professorin Sandrine da Cruz.

Finanzierung und Zusammenarbeit

Fortschritte in der Forschung können nur durch Zusammenarbeit auf nationaler und internationaler Ebene erzielt werden. Diese Forschung wurde in enger Zusammenarbeit zwischen den Laboren von Professor Sandrine da Cruz, Professor James Shorter (UPenn), Professor Don Cleveland (UCSD) und Professor Lin Guo (Thomas Jefferson) durchgeführt.

Die Forschung (das Team) wurde von der Flanders Research Foundation (FWO), der Muscular Dystrophy Association, der Alzheimer's Research Foundation – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), Target ALS, ALSA und dem Robert Packard Center for Amyotrophic Lateral Sclerosis unterstützt Forschung an der Johns Hopkins University. .

Über Neuigkeiten aus der Neurowissenschaft und der Genetikforschung

Autor: Indien Jane Wise
Quelle: VIB
Kommunikation: Indien Jane Wise – VIB
Bild: Bildquelle: Neuroscience News

Ursprüngliche Suche: Offener Zugang.
„Entwicklung einer frontotemporalen demenzähnlichen Erkrankung, die durch Samenaggregation und Ausbreitung von FUS verursacht wird„Von Sandrine da Cruz et al. Molekulare Neurodegeneration

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eine Zusammenfassung

Entwicklung einer frontotemporalen Demenz-ähnlichen Erkrankung, die durch Samenaggregation und Ausbreitung von FUS verursacht wird

RNA-bindende Proteine ​​haben sich als Schlüsselakteure bei den Mechanismen vieler neurodegenerativer Erkrankungen herausgestellt. Insbesondere in einigen Fällen der familiären amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und etwa 10 % der sporadischen frontotemporalen Lappendegeneration (FTLD) kommt es zu einer Fusionssarkom-Proteinopathie (FUS).

Hier zeigen wir, dass fokale Injektionen von vokalisiertem menschlichem FUS in die Gehirne von Mäusen, in denen ALS-assoziiertes mutiertes oder wildtypisches menschliches FUS endogenes Maus-FUS ersetzt, ausreichen, um im Laufe der Zeit eine fokale zytoplasmatische Fehllokalisierung und Aggregation von mutiertem und wildtypischem FUS zu induzieren Ausbreitung in entfernte Regionen des Gehirns.

Die durch menschliche Fasern induzierte FUS-Aggregation im Maushirn humanisierter FUS-Mäuse wird durch eine ALS-verursachende FUS-Mutation im Vergleich zu menschlichem Wildtyp-FUS beschleunigt.

Die Injektion beschallter menschlicher FUS-Fasern induziert keine FUS-Aggregation und anschließende Diffusion nach der Injektion in Gehirne naiver Mäuse, die nur murines FUS enthalten, was auf eine Artenbarriere für die Aggregation menschlicher FUS und die prionähnliche Diffusion schließen lässt.

Fibrilleninduzierte menschliche FUS-Aggregate rekapitulieren pathologische Merkmale von FTLD, einschließlich einer erhöhten Detergensunlöslichkeit von FUS und TAF15 und amyloidähnlichen zytoplasmatischen Ablagerungen von FUS, die Ubiquitin und p62, jedoch nicht TDP-43, ansammeln.

Schließlich wurde gezeigt, dass die Injektion von Stimm-FUS-Fasern altersabhängige kognitive und Verhaltensdefizite aufgrund der mutierten menschlichen FUS-Expression verschlimmert. Somit führt die sortierte fokale Aggregation von FUS und die weitere Ausbreitung durch Prionen-ähnliche Verbreitung zu einer FUS-Proteinopathie und der Entwicklung einer FTLD-ähnlichen Erkrankung.